胶质细胞在帕金森病发生发展过程中的作用

  帕金森病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,它以中脑黑质的多巴胺能神经元的慢性、不明原因的死亡为主要病理特征。限于我们对其发病机理的了解,目前国内外尚无可以减缓PD病变进展的有效方法。一般认为,PD是由于神经元内蛋白聚集异常所致,因此,现有有关PD发病机理的假说倾向于认为,神经元本身的病变是主要因素,但近年来越来越多的证据表明,胶质细胞(例如星形胶质细胞和小胶质细胞)在帕金森病发生发展过程中可能发挥重要作用。

  我们过去的研究发现,经典的多巴胺D1和D2受体在星形胶质细胞中发挥的作用与在神经元中并不完全相同。星形胶质细胞的多巴胺受体可以通过调控生长因子FGF-2的表达水平促进多巴胺能神经元的生长和存活(Li, et al. FASEB J, 2006)。星形胶质细胞表达的PI-linked D1 样受体还可以通过调节细胞内钙信号促进FGF-2的表达(Zhang, et al. J. Neurosci., 2009)。近年我们将这些有关星形胶质细胞的多巴胺受体生理作用的研究延伸到PD动物模型。我们发现,星形胶质细胞的多巴胺D2受体可以通过alphaB-crystallin依赖的方式抑制神经炎症(Shao, et al. Nature, 2013)。目前我们正在研究不同类型胶质细胞(亚群)在神经炎症调节中的作用及其分子机理,以发现控制神经炎症的关键环节。研究中涉及到分子细胞生物学实验手段、基因修饰小鼠等。我们的长期目标是以帕金森病为研究重点,力求从分子水平解析多巴胺能神经元死亡的原因,为发展和建立针对帕金森病和其它中枢神经系统退行性疾病的诊断和治疗方法提供理论依据。

  神经递质多巴胺释放、重摄取的分子调节机理及其在药物成瘾中的作用 

  多巴胺是儿茶酚胺类神经递质之一,它对哺乳动物中枢神经系统的许多基本生理功能(例如运动的整合、神经内分泌激素释放的调节)和脑高级功能(认知、情感和意识)至关重要。多巴胺的合成、储存、释放、降解和重摄取是维持大脑多巴胺稳态的重要环节,已知部分这些环节的功能异常与中枢神经系统的多种疾病(例如抑郁症、精神分裂症、帕金森病、药物成瘾等)有直接关系,但目前人们对维持大脑多巴胺稳态的分子细胞机制了解还很有限,更多参与这一过程的关键分子有待发现和验证。我们推测,大脑多巴胺稳态的维持与中脑多巴胺能神经元特异表达的若干基因(群)有关,寻找这类基因有助于解析中脑多巴胺神经元活动的复杂规律及其功能的多样性,也有助于未来建立针对PD等疾病的新的治疗方法。

  我们曾在胚胎发育中的小鼠中脑以及成年大鼠的中脑中找到了一批在腹侧中脑表达水平较高的基因(Yin, et al. J. Neurosci., 2009; Zhou, et al. Neurobiol. Aging, 2011)。近年来的研究资料不断提示,部分在中脑富集的基因可能选择性地参与了该特定脑区多巴胺水平的维持和调节。我们目前正重点研究这些基因在多巴胺释放和重摄取过程以及可卡因所致药物成瘾模型中的作用。研究将涉及到多种实验方法,例如生物化学、分子与细胞生物学、电生理、形态学、小鼠行为学以及各种基因修饰小鼠。

周嘉伟 博士

研究组组长;高级研究员