CNS 2025前沿对话

在神经科学的世界里，常常存在着一道无形的壁垒：一边是追求普遍规律的基础科学家，一边是直面复杂病患的临床医生。然而，在中国科学院大学、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心熊志奇教授的眼中，破壁之旅同时也通往创新的金矿。他认为，最具颠覆性的思想火花，正是在实验室的严谨逻辑与病床边的真实需求的碰撞中产生的。

在中国神经科学学会第十八届全国学术会议上，熊志奇教授以“临床启发的基础神经科学研究”为题，分享了他是如何从一个个真实甚至有些“离奇”的临床病例中汲取灵感，继而推动研究的。这些探索不仅令世人对大脑基本工作原理的认知更上层楼，更为诸多罕见病患者带去希望的福音。

一、从病床边出发，打通揭示大脑奥秘的“捷径”

“在神经科学领域，我们看到的里程碑式成果，很多都源自临床。”熊志奇教授的开场白，为我们揭示了一个历史悠久却在当下愈发重要的研究范式。

他谈到，一百多年前，正是通过对一位只会发出单调音节，无法正常言语的病人进行尸检，法国医生兼解剖学家保罗·布洛卡才发现了大脑中负责语言表达的关键区域——“布洛卡区”。同样，我们今天对学习记忆功能的理解，尤其是海马体在其中扮演的关键角色，也很大程度上归功于对一位特殊病人的长期观察。为了控制严重的癫痫，这位患者接受了双侧海马体切除手术，术后他保留了过去的久远记忆，却丧失了形成新的长期记忆的能力。

这些源于临床的独特现象，为后来的科学家们指明了方向。随着分子生物学和电生理技术的发展，科学家得以在动物模型上进行精细的因果关系研究，极大地促进了我们对大脑工作原理的理解。然而，熊志奇教授话锋一转，指出了当前神经科学研究面临的一个巨大挑战：“我们在小鼠身上治愈很多疾病，无论是老年性痴呆还是脑中风，但这些成果到了临床，却频频遭遇失败。”这条从实验室到临床的转化之路，布满了荆棘，成功率极低。

“那么，我们何不换一条路走？”熊志奇教授提出了他的核心观点：我们应该更多地拥抱“从临床到实验室，再回到临床”的研究路径。患者，才是我们最好的老师。那些在漫长进化中出现的人类特有疾病，其复杂的临床表现本身就是一座尚待挖掘的富矿。

他表示，对基础科学家而言，这些罕见甚至孤立的病例，往往能以一种意想不到的方式，直指某个关键的生物学问题。在中国，这一模式更具独特优势。由于人口基数庞大，许多在国外被定义的“罕见病”，但中国的绝对患病人数却不少，这为研究提供了宝贵的基础。因此，从真实的临床问题出发，去探寻解决方案，这条路或许更容易走向成功。

二、大脑里的“奇闻轶事”：当身体失控与脑袋长“石头”

为了更真切地理解“临床启发”的魅力，熊志奇教授分享了两个来自其实验室的、如同侦探小说般精彩的研究故事。

第一个故事关于一种发作性的运动障碍。想象一下这样的场景：一个青少年，平时看起来与常人无异，但当他从坐着到站起来，或者从静止到开始走路、跑步时，身体会突然“失控”，不受控制地手舞足蹈，做出各种奇怪的表情。这种发作一天可能出现很多次，常常被误诊为癫痫，却又没有有效的治疗药物。更奇怪的是，影像学检查显示他们的大脑没有任何发育异常，发作时也没有明显的痛苦。

这个表象的背后隐藏着怎样的神经机制？众所周知，大脑的工作依赖于神经元的放电。正常情况下，大脑有一套精密的内在保护机制，防止神经元放电失控。比如，当神经元受到过强的刺激时，它会产生一种“适应性”，兴奋到一定程度干脆就不再发放了，这就像是一个“熔断器”，避免局部过度兴奋传遍整个大脑，引发“系统崩溃”。而这类发作性疾病，正是因为控制神经元放电的保护机制出了问题。

通过对这些罕见病患者的致病基因进行研究，熊志奇教授团队与神经内科专家吴志英教授合作发现了一个特定基因，其产物恰恰是调控神经元放电适应性的关键分子。就这样，一个困扰了神经生理学家近百年的基础科学问题——究竟是什么在控制神经元的兴奋性适应——被一个罕见的临床病例给出了答案。“你看，临床患者就这样告诉了我们一个非常重要的基础问题，”熊志奇教授感叹道。

第二个故事则更加“离奇”，关于“脑袋里面长石头”。我们常开玩笑说一个人“脑袋进水了”，但在西方古代，形容一个人固执或愚钝，可能会说他“脑袋里长了石头”。这并非完全是玩笑。在医学上，这被称为“脑钙化”，即大脑中不该长石头的地方，长出了由磷酸钙构成的“石头”。磷是生命的基本元素，我们大脑在高速运转、消耗能量（ATP）时，会产生大量的代谢产物——磷酸根离子。正常情况下，大脑有一种高效的机制，能迅速将多余的磷酸根离子排出，维持其浓度在一个极低的水平，从而避免形成磷酸钙沉淀。

然而，这种机制是如何运作的？过去我们并不清楚。答案，同样来自那些脑钙化的病人。熊志奇教授的临床合作者陈万金教授团队在这些患者身上找到了致病基因MYORG，而熊志奇教授团队研究发现，这个基因的产物，非常特异地在星型胶质细胞中表达。该基因一旦突变，这种胶质细胞的功能就会出现障碍，导致大脑里的磷酸根离子无法被有效清除，最终形成“石头”。一个简单的临床现象，清晰地指向了一个结论：正是这类星型胶质细胞，扮演着大脑中“磷酸根清道夫”的角色。

进一步的研究发现，这个基因编码的蛋白，会调控另外两种“抽水机”蛋白（转运体），一个负责从神经元周围摄取磷酸根，另一个则负责将磷酸根排入血管运走，而前者正是脑钙化最主要的致病元凶。这一系列从临床到基础的发现，不仅阐明了大脑磷酸代谢的关键机制，也为开发治疗药物找到了明确的靶点。

三、从“无药可医”到“柳暗花明”：合作点燃的希望之光

阐明病理机制固然重要，但对于患者和家属而言，他们最渴望的，是有效的治疗方案。在脑钙化的研究中，一个更为激动人心的发现，来自于对一群特殊的病人。他们的致病原因并非编码区的基因突变，而是在一个通常被认为是“无用”的内含子区域发生了突变。熊志奇教授的临床合作者、福建医科大学陈万金教授发现了这个现象，并与熊教授团队一起揭开了其中的奥秘。原来，这个内含子突变，会激活其中一段“隐藏的外显子”，导致基因转录翻译出的信使RNA（mRNA）中有一半是错误的，无法产生有功能的蛋白质，效果等同于整个基因的功能少了一半。

这个发现带来了一个绝妙的治疗思路：设计一种小核酸药物，像“创可贴”一样，精确地遮蔽掉这个“捣乱”的隐藏外显子，让细胞在剪接mRNA时跳过它，从而使得那条原本正常的基因拷贝能够百分之百地产生有功能的蛋白质？这样一来，蛋白质的总量就能恢复到正常水平。熊志奇教授生动地比喻道：“这就像汽车爆了一个轮胎，不需要去修补那个坏掉的轮胎，只需要把备胎给用起来就行了。”据悉，基于这一原理开发的药物，目前已经准备进入临床试验阶段，有望为全球的脑钙化患者带来福音。

这一成功案例，是中国临床医生与基础科学家紧密合作结出的硕果。熊志奇教授特别强调，近年来，中国科学家和医生在多个疾病领域做出了世界级的贡献。从发作性运动障碍的致病基因克隆、神经机制阐明，到发现用小剂量的老药就能实现良好的症状控制，再到脑钙化领域，由中国临床医生主导发布全球专家共识，这些都彰显了“中国优势”。

这种优势的背后，是熊志奇教授一直倡导并身体力行的理念：专业的人做专业的事，并通过合作实现一加一大于二的效果。他坦言，让忙碌的临床医生去做科学家，或者让科学家去治病，都是不现实的。最好的模式，是一位深耕一线的临床医生，与一位受过良好科学训练的基础科学家，建立长期、互信的合作关系。“合作的目的不是为了申请项目或者发表文章，而是去解决这个领域里一个人解决不了的问题。”在合作中，要懂得互相成就，目光长远，最终实现双赢。

四、与患者携手同行，在最真实的需求中寻找科学的温度

在熊志奇教授的讲述中，我们能深切感受到，他的研究从未脱离过“人”。他不仅与临床医生合作，更与患者和家属们建立了紧密的联系。他会加入患者群，与他们交流，倾听他们的痛苦与期盼。这种深入的接触，常常能带来在实验室里永远无法获得的、意想不到的“临床启发”。

他分享了一个关于CDKL5基因缺陷症（希舞症）患儿的故事。这是一种极为严重的神经发育障碍，患儿在出生后几个月内就会出现药物难以控制的癫痫发作。一次，熊志奇教授抱着一个几个月大的患儿，惊讶地发现孩子身体滚烫，但家长却说这不是发烧，他们的孩子体温一直都比正常孩子高。这个单一的、由亲身体验获得的现象，让他立刻联想到，这个基因是否与体温调控有关？

更离奇的现象还在后面。在一次与家长的交流中，他问起孩子们发高烧时癫痫会不会加重，这本是医学常识。然而，一位家长却告诉他，自己“期待孩子发烧”，因为只要一发烧，孩子的癫痫症状就会奇迹般地改善，甚至好几天都不发作。这个与科学常识完全相悖的现象，得到了超过一半家长的证实。临床医生最初的解释是退烧药与抗癫痫药的相互作用导致了血药浓度增加，但这一解释无法说明为何在药物剂量增加后依然无效。这个谜题，再次为科学家们提出了一个全新的、源于真实世界的研究课题。基于这一线索，他们正在尝试通过温水浴等安全的方式，适度提高患儿体温，初步观察到了一定的治疗效果。

“这些现象确实很有趣，我认为这是创新的另一种来源，它更符合患者和临床的需求。”熊志奇教授的这些故事，深刻地诠释了科学研究的温度。它不应仅仅是冰冷的仪器和数据，更应是对生命本身的关怀与共情。

结语

从历史的回溯到未来的展望，从宏观的科研范式探讨到微观的分子机制解析，熊志奇教授的分享为我们描绘了一幅基础与临床紧密交融、协同创新的生动画卷。他提醒我们，在神经科学研究遭遇瓶颈的今天，或许需要跳出传统的思维框架，将目光更多地投向病床边，去倾听那些来自患者的、最真实的声音。因为在那里，不仅隐藏着对大脑奥秘的深刻洞见，更蕴含着推动医学进步、为人类健康谋福祉的最根本动力。这不仅是通往科学高峰的一条有效路径，更是一条充满人性光辉的希望之路。

来源 中国神经科学学会 2025年10月11日

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