记者 吕新文 2021-06-30 14:33 来源：澎湃新闻
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结合了GNE-6901和9-AA的NMDA受体蛋白。白色是其GluN1亚基，蓝色是其GluN2A亚基。(00:20)
6月29日，澎湃新闻（www.thepaper.cn）从中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）获悉，该中心科学家用冷冻电镜技术，以接近原子级别的分辨率，解析了一种在成人大脑中表达最丰富的NMDA受体亚型——GluN1-GluN2A亚型的全长蛋白与不同小分子结合的多个分子结构，并发现了一个全新的结合位点——小分子9-AA的结合位点。
这一新结合位点位于NMDA受体的关键linker（连接域）区域。
结合了GNE-6901和9-AA的NMDA受体蛋白。
前述研究成果28日在线发表在国际学术期刊《神经元》（Neuron）上，论文标题是《人源GluN1-GluN2A NMDA受体的门控机制和一个全新小分子结合位点》（DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.05.031）。
NMDA受体被称为人类大脑学习与记忆的分子开关，它是一种在人类大脑皮层中广泛分布的离子通道蛋白，参与大脑发育及神经元活动。
22年前，1999年，科学家培育出的学习能力、记忆能力超群的“聪明鼠”也与NMDA受体有关。
但人们此前发现，NMDA受体功能被过度活化或过度抑制，与一系列神经和精神类疾病密切相关，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病和阿尔兹海默症等。
国际上多家科技公司目前正针对前述神经疾病研发药物，NMDA受体是最热门的药物研发靶点之一。比如用于治疗阿尔茨海默型痴呆症的上市药物盐酸美金刚，是以NMDA受体为靶点，它是NMDA受体的非竞争性拮抗剂；而美国FDA于2019年批准的抗抑郁症新药Spravato（esketamine），是以NMDA受体为靶点，也是NMDA受体的拮抗剂。即使是难治性抑郁症，esketamine也表现出惊人的速效和持久的疗效。但该药物在NMDA受体上的结合位点等细节信息，目前尚不清楚。
此外，人体内的NMDA受体多达上百种亚型，人们却不清楚所有亚型全长蛋白的分子结构。这给药物研发带来了困难：人们难以理性设计相关药物靶向特异性亚型，而只能求助于大海捞针一样的盲目筛选，碰碰运气，耗资巨大，耗时很长。
而高分辨率的蛋白质分子结构解析，能够助人们一臂之力。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究团队
前述论文的通讯作者、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室研究员竺淑佳告诉澎湃新闻，电生理实验证实，前述新发现的linker关键区域，一旦发生突变，会显著影响NMDA受体的功能。此前，这个linker结构域就有报道基因突变的病人患有中度智力障碍。
前述最新发表论文中报道的人源全长NMDA受体多个分子结构，其分辨率高达4埃（ 1 埃=1×10^ -10 米）。
在如此高分辨率的结构上，研究人员还探究了NMDA受体的门控机制以及变构调节GNE-6901小分子的结合位点。之前的研究发现，GNE-6901小分子作用在NMDA受体特定亚型上，可以促进CA1锥体神经元的兴奋性突触后电位进而改善脑部功能。
竺淑佳表示，前述最新发现是其课题组关于NMDA受体研究的系列成果之一。这项工作丰富了NMDA受体的结构和药理学研究，完整阐释了其作为离子通道的门控机制，为药物设计、筛选及新药研发提供了重要的理论依据。
该工作由中国科学院脑智卓越中心突触蛋白结构和功能课题组的博士研究生王涵在竺淑佳研究员的指导下完成，实验室研究生吕诗云、黄雪晶，研究实习员张金宝、潘祎杰作出重要贡献。研究内容也得到法国巴黎高等师范学校Pierre Paoletti教授合作指导。中科院脑智卓越中心，浙江大学、中科院生物物理所及上海科技大学的冷冻电镜平台为本研究的数据采集提供大力支持。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院，上海市科委及欧洲研究委员会的资助。
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