抑郁症从何而来？（上海科技报） 

　　――上海科学家找到新分子机制  

　　来源：上海科技报   2013年09月04日B2版  作者:耿挺 

　　当一只小白鼠被扔到一个盛了一半水的器皿里，它会有什么样的反应？正常的反应是：手舞足蹈地拼命挣扎，试图想爬上岸去。然而，有一些小白鼠却表现得非常奇怪，它们只是把头露出水面，爪子小幅度地滑动一下水，看上去有些随波逐流的慵懒之意。其实，这些小白鼠患上了抑郁症，对运动和求生缺乏激情。

　　这不是一个假设的场景，而是一个严谨的科学实验。通过这样的实验，中科院上海生科院神经科学研究所胡海岚研究组验证了有关抑郁症分子机制的最新研究成果：首次确定了外侧缰核内的βCaMKII分子是导致缰核过度兴奋和抑郁症发生的关键分子，揭示了新的抑郁症发病机理，并为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。相关论文发表在8月30日的国际学术期刊《科学》上。评审专家认为，这是一个非常令人信服，具有创新性的研究，具有广泛的科学意义。

　　两种假说 

　　在英国著名科幻小说《银河系漫游指南》中，那个晃动着硕大的脑袋，一直嘟嘟囔囔“我很郁闷”的机器人马文并不只是一个搞笑的存在，却成了不少抑郁症患者的真实写照。在现代社会，抑郁症已经成了影响人类生活最严重的精神疾病之一。

　　如果能解剖马文的机器大脑，科学家们或许就能一举解开抑郁症的成因。可惜的是，马文只是一个幻想的产物。现实的情况是，尽管已经有了一些研究成果，学术界对抑郁症的成因依然没有一个明确的认识。目前的两个解释抑郁症的理论是：单胺假说和神经可塑性假说。

　　单胺假说是一个比较经典的抑郁症假说，也是目前被大部分公众所熟悉的一个理论。单胺是人类脑部产生的一种与精神情感活动有关的神经递质，包括去肾上腺素、多巴胺、五羟色胺等。单胺假说认为，由于脑内单胺类神经递质的缺乏，引发了抑郁症。事实上，单胺假说源自人们对药理学的研究，提高单胺类神经递质的浓度，能有效缓解抑郁症状。

　　目前的抗抑郁类药品也大多是以单胺假说为基础。尽管这类药物有不少属于意外收获：一些原本用来治疗心脏病等其他疾病的药物，在临床上却有着抗抑郁的效果。然而，“成也萧何，败也萧何”，单胺假说缺陷也同样源自药物。临床发现，在服用抗抑郁类药物后，脑部多巴胺水平迅速增加到正常水平，但病人的情绪却没有很快变好，而是要滞后数周甚至数月后才能显现治疗效果。

　　针对单胺假说的缺陷，有研究者提出了抑郁症的神经可塑性假说。该假说认为，抑郁症是人体中与控制心境相关的大脑不同区域神经可塑性改变的结果，这些变化主要发生大脑海马区域神经发生减少、海马锥体神经元萎缩、神经胶质密度减低、前额叶皮质神经元体积减少等。神经可塑性假说更好地解释了一些临床现象，但缺少相关分子机制和细胞水平的可塑性变化机理。

　　如今，上海科学家的研究成果将两种假说有机地连接起来了。

　　新机制成“桥梁” 

　　胡海岚研究组的目光聚焦在脑部一个名为“缰核”的部分。缰核是脊椎动物共有的大脑部位，分为内外两侧。其中，外侧缰核是前脑向中脑相关奖赏区传递信息的“核心枢纽”，是参与抑郁症形成的关键脑区。近年来，神经影像学以及抑郁动物模型的研究均表明，在抑郁状态下，缰核脑区表现出过度活跃。

　　研究中，胡海岚研究组的博士生李坤和周涛利用定量蛋白质分析，通过比较正常和抑郁大鼠的缰核，发现钙/钙调蛋白激酶II家族中的成员βCaMKII分子的表达水平在多种抑郁动物模型的外侧缰核中明显增多；而在天生抑郁的动物中，给予类似于抑郁病人的抗抑郁药物治疗后，动物的抑郁症状明显改善，此时βCaMKII在外侧缰核的含量也相应降低。

　　为了进一步明确βCaMKII的表达水平与抑郁症状的关系，研究人员通过基因操作在外侧缰核提高 βCaMKII的表达水平，发现经历这种基因操作的动物，都会产生典型的抑郁症状。一个有趣的实验就是，将正常小鼠与抑郁小鼠分别放到水中，看看两者的反应会有什么样的差别，其中对逆境绝望的抑郁小鼠明显放弃了求生的本能。另一个实验则是将糖水与纯净水一起喂养小鼠，正常小鼠毫不迟疑地选择了好吃的糖水，而抑郁小鼠对好吃的糖水完全提不起兴趣。

　　随后，科研人员利用RNA干扰技术，在天生抑郁大鼠的外侧缰核脑中特异性地降低βCaMKII的表达水平时，各种先天的抑郁症状都得到明显的好转。而在外侧缰核进行的电生理记录显示过表达βCaMKII后，外侧缰核神经元的电活动也明显增强。

　　这项研究提示了一种新的抑郁症分子机制，即外界压力或是情绪的刺激，导致外侧缰核神经元中βCaMKII的含量升高，进而使得神经突触放电增加，并使得缰核过度兴奋，从而增强了对其下游相关脑区诸如腹侧被盖区VTA与中缝背核DR的抑制，从而减少了多巴胺的分泌，最终导致了快感缺失与行为绝望的核心抑郁症状。这一分子机制如同一座桥梁一样将单胺假说和神经可塑性假说连接在一起。

　　新的机制能否为新药研发提供可行的道路？能否通过靶向基因手段降低βCaMKII表达水平，从而治疗抑郁症？胡海岚研究员表示，目前医学领域缺少脑部定向给药的技术，使得基因治疗在现阶段难以成为现实。下一步，研究人员将对βCaMKII增加的机理和调节方式进行深入研究，以期破解抑郁症更多的奥秘。