我们是如何感知我们所在的空间的，又是如何感知、记忆并且规划机体自身在空间中的位置和运动的？这是所有“动”物都要面临和解决的问题。对于绝大多数需要在自然界中寻找食物和躲避天敌的动物来说，如果缺乏这一关乎生死存亡的能力，其后果可比我们人类严重依赖高科技例如GPS（全球定位系统）而导致的“路痴”要严重得多。 

　　来自英国伦敦大学学院的约翰·奥杰夫（John O’ Keefe）以及挪威的科学家夫妇梅-布利特·穆瑟（May-Britt Moser）和爱德华·穆瑟（Edvard Moser），在前后跨度40多年的一系列研究中，对这一问题给出了较为系统的解答。2014年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了他们三位，以表彰他们“发现了构成大脑中定位系统的细胞”，并且“实现了理解细胞群体如何执行高级认知功能的一次范式转移（paradigm shift）”。 

　　奥杰夫发现海马体中的位置细胞（Place Cells） 

　　作为一名生理心理学家，奥杰夫对“大脑如何控制行为和决策”有浓厚的兴趣，并打算通过神经生理学实验来研究这些问题。上世纪60年代末，他开始在自由活动的大鼠上进行脑细胞电生理记录。1971年，奥杰夫和同事在大鼠大脑的海马（hippocampus）CA1区域发现了一类前所未见的神经细胞，只有当大鼠处于环境中某个特定位置时，这类细胞中特定的一部分才会被兴奋，并发放出一种时长约为1/1000秒的电脉冲，即“动作电位”（action potential）。由于这类细胞的是否放电取决于大鼠所处在的位置，因此被称作“位置细胞”（place cells）；对于某一个特定的位置细胞来说，能够引起它放电的空间位置，叫“位置野”（place field），通常占据着空间中一个特定的局部区域（图1左侧框内橙色圆形区域）。 

　　

　　奥杰夫和同事发现，海马CA1中每个不同的位置细胞具有不同的位置野，而从总体上来看，这些不同的位置野能够像拼图一样覆盖整个动物活动的空间，从而可以编码动物在这个空间里的所有位置。同时，通过调整实验中环境的参数，奥杰夫证明，位置细胞的特殊性质并非仅仅来源于直接的感觉输入，它所反映的是大脑内部环路对外部环境的一种抽象理解。这就是说，即使有人换了一幅新窗帘或者搬进来一张新桌子，你仍然可以知道你正坐在房间的哪个位置。 

　　有趣的是，这种抽象的拼图并非一成不变。在之后的工作中，奥杰夫和同事发现，在大鼠进入一个新的环境并探索一段时间后，它之前的位置细胞拼图将会改变，甚至会加入一些新的位置细胞来重新形成一张新的拼图，他们称这一动态过程为“重新映射”（remapping）。这就像你从书房走到客厅后，之前存在于你大脑中的“书房拼图”会很快切换为“客厅拼图”，然后继续编码你在客厅里的位置一样。重新映射不仅可以通过在新环境中的探索而学习形成，还具有记忆功能。之所以你能在书房拼图和客厅拼图之间迅速切换，正是因为这两套拼图早已存在于你的记忆当中。 

　　因此，奥杰夫认为，海马的位置细胞能够为动物提供一个抽象的、动态的“认知地图”（cognitive map），这一地图使得动物能够感知并记忆不同的外部空间，并时刻获取自身在空间中的位置，从而形成了大脑空间记忆与定位系统的基础。 

　　穆瑟夫妇发现内嗅皮层中的网格细胞（Grid Cells） 

　　接下来的问题是：位置细胞是如何具有这些特殊性质的？自从奥杰夫1971年发现位置细胞之后，人们普遍猜测，既然海马本身就是一个相对独立的处理空间和记忆的区域，那么位置细胞的独特性质，很可能就来源于海马内部。 

　　然而，这个猜测被之后的两个发现所推翻，其中一个发现就来自于穆瑟夫妇。他们在2002年发现，即使切断海马内部从CA3到CA1区域的联系，使得CA1从海马环路中孤立出来后，CA1的位置细胞也仍然不受影响，说明它们的性质并非来源于海马内部。而此时CA1区剩下的最主要的一条输入源，来自于内嗅皮层（entorhinal cortex），它是位于大鼠大脑后部、紧邻海马的大脑皮层结构。于是，穆瑟夫妇开始在这一区域中寻找和空间位置相关的线索。 

　　在2004和2005年的两篇论文中，穆瑟夫妇的研究组报道了在内嗅皮层里一种和海马位置细胞类似的、电活动依赖于空间位置的特殊细胞“网格细胞”(grid cells)。令人吃惊的是，和单个位置细胞只具有单一的位置野不同，网格细胞具有高度规则的周期式重复的位置野，把它们连接起来，刚好能形成一张铺满空间的等边三角形网格（图1右侧框内若干深蓝色圆形区域）。 

　　穆瑟夫妇发现，在内嗅皮层的同一区域附近，不同的网格细胞具有相似的网格大小（spacing）和朝向（orientation），但相位（phase）不同，即网格间会发生整体的平移，这使得相邻的网格细胞群体的位置野刚好可以覆盖整个空间；另外一方面，位于内嗅皮层不同区域的网格细胞又具有不同的网格大小，从几厘米到几米不等。因此，穆瑟夫妇认为，网格细胞为大脑的“认知地图”提供了一套具有多种尺度的坐标系统（metric coordinate system），并且其“量程”和动物通常活动的范围恰好相当。 

　　从实验到理论 

　　那么，网格细胞和位置细胞之间到底有着什么样的关系呢？我们需要什么样的大脑环路才能最终形成一个完整的定位系统呢？这个定位系统的背后，又有着怎样的数学理论？包括奥杰夫和穆瑟夫妇在内，很多实验和理论神经科学家们进行了大量新的探索。 

　　一种理论模型认为，网格细胞和位置细胞之间具有简单的前馈层级关系（feed-forward hierarchy）：把来自不同网格大小的网格细胞的输入叠加，就可以直接形成位置细胞独特的位置野，从而构成整个定位系统。 

　　然而，这一模型受到了最近一些实验数据的质疑。新的实验数据和数学模型认为，二者并不是简单的上下游关系，而更可能是一种互补的并列关系，并且整个系统的构成也要复杂得多。 

　　一方面，大脑中的“认知地图”（即海马位置细胞的位置野），并非主要来源于内嗅皮层中的网格细胞，而可能来源于穆瑟夫妇和其他团队后来在内嗅皮层中发现的“边界细胞”（boundary cells）。这类细胞只有在动物位于离空间边界特定距离和特定方向时才会被兴奋，类似于一个带有指南针的防撞检测器。内嗅皮层中的边界细胞为海马中的位置细胞提供了环境依赖（context-dependent）的输入，这为海马认知地图在不同环境中的形成、存储和切换提供了可能。 

　　另一方面，网格细胞则接受一种非环境依赖（context-independent）的输入，主要来自于大脑中其他区域感知自身运动（self-motion）的信号，例如视觉光流（optical flow）和前庭（vestibular）信号。网格细胞进而通过一种被称作“连续吸引子网络”（continuous attractor network）的结构，对这些描述运动的速度/加速度信息进行处理，得到关于动物最近运动轨迹的路径积分（path integration），这个过程如同在大脑中进行“惯性制导”（inertial navigation）。 

　　

　　结语 

　　奥杰夫和穆瑟夫妇所发现的位置细胞和网格细胞以及他们之后的一系列工作，不仅回答了关于动物空间感知和导航的一些基本问题，更重要的是，通过主导这一领域40多年的探索，他们与众多研究者一起开创了一套系统神经科学领域的完整范式，即从实验发现、理论假说、计算预测再回到实验发现的螺旋式结构。正是实验、理论和计算三者的紧密结合和相互促进，才使得我们能够从细胞、环路到网络等不同层次理解大脑定位系统的结构和功能。 

　　当然，这种理解仍然并不完整，甚至还相当初步。例如，我们对于大脑定位系统运行机制的理解还主要停留在理论模型阶段，尚缺乏精确的实验证据来支持不同元件对于动物认知功能的直接因果关系；我们对于认知地图的“重新映射”等复杂过程还没有合理的理论解释，对于位置-网格定位系统内部以及和其他脑区间的信息交流也还不清楚。最后，尽管有证据表明阿尔茨海默病中的空间记忆减退与人脑中海马位置细胞的退化有关，但要真正阐明其病理机制或者临床应用，还有待时日。不过，如果这些都能成真的话，我们也许就可以期待属于大脑定位系统的下一个诺贝尔奖了。 

　　（核稿：王佐仁） 

　　主要参考文献 

　　1. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014". Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 7 Oct 2014. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2014/ 

　　2. Barry, C. and N. Burgess, Neural mechanisms of self-location. Current biology : CB, 2014. 24(8): p. 9. 

　　3. Edvard, I.M., et al., Grid cells and cortical representation. Nature Reviews Neuroscience, 2014. 

　　4. Bush, D., C. Barry, and N. Burgess, What do grid cells contribute to place cell firing? Trends in neurosciences, 2014. 37(3): p. 136-145. 

　　5. Moser, E.I., E. Kropff, and M.-B.B. Moser, Place cells, grid cells, and the brain's spatial representation system. Annual review of neuroscience, 2008. 31: p. 69-89.