发布时间：2026-04-27
George Paxinos重新讲述大脑皮层的起源：两个梯度，一个皮层
大脑皮层究竟是怎样组织起来的？在神经科学史上，这曾是一个长期悬而未决的争议：一派观点认为皮层是从海马、梨状皮层等古老的异皮层结构向外扩展而来；另一派则认为初级感觉区域才是关键锚点，驱动了皮层的发育与进化。这两类理论代表了探索皮层起源的不同视角，但在很长一段时间内，它们被视为彼此竞争的解释 。
近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘赐融研究组和孙怡迪研究组联合华大研究院等多家单位合作发表于《科学》的论文 [1]，为这场理论博弈带来了转折。著名神经解剖学家 Prof. George Paxinos 在其评论文章《Two Gradients, One Cortex》中指出[2]，与其纠结皮层究竟始于哪一端，不如观察这两极如何共同塑造了皮层全局。这一发现揭示了大脑皮层的本质：它并非由孤立区域拼接而成的地图，而是一个由相对锚点共同牵引、动态生成的连续梯度系统。
图1 一条对立分子梯度轴，串联灵长类大脑皮层的分子、功能与连接组织[1]
争论的两端：同一条组织轴线的两极
这一新视角的建立，源于刘赐融团队对狨猴大脑构建的首个多模态分子图谱 [1]。研究团队整合了空间转录组学、结构与功能磁共振成像（MRI）以及逆行神经示踪等数据，发现皮层差异并非随机分布，而是组织成一条清晰的双极梯度轴——Pr-Al 轴 ：
这两个梯度在空间上互为镜像，共同定义了皮层细胞类型和基因表达的主要特征，并与功能组织及发育过程高度对应 。正如 Prof. Paxinos 所述，过去看似互相排斥的两种视角，实际上分别抓住了同一组织原则的两个端点 。皮层的多样性，正是沿着这条轴线连续变化而生的 。
为什么这条轴如此重要
Prof. Paxinos 在评论中将这条 Pr-Al 轴与 耶鲁大学Prof. Sestan团队近期的发育遗传学研究联系起来 [3]。
Prof. Sestan团队提出的MIND发育模型，确定了一条具有强烈负相关转录程序的感觉运动-联合-边缘系统 (S-A-L) 轴：SEMA7A标记感觉运动区域，而 PLXNC1标记联合区域 [3]。尽管两项研究使用的方法和术语不同，但它们指向了同一个基本原则。在 Prof. Paxinos 看来，刘赐融团队确定的 Pr-Al 轴和 Prof. Sestan团队描述的 S-A-L 轴在功能上是等效的：初级感觉区对应感觉运动皮层，而异皮层区域对应边缘区域 。
这意味着，分子表达、发育程序、功能网络和进化结构，并不是彼此分离的解释，而是在描述同一个皮层组织逻辑 。
图2 从两种理论到同一条轴：Dr. Paxinos 评论中的皮层组织统一框架[2]
表一: Pr-Al 梯度与MIND 模型之间的理论对应关系
这不是狨猴特例
一项新发现是否真正重要，很大程度上取决于它在进化上的保守性。
Prof. Paxinos 强调，刘赐融团队通过重新分析小鼠、猕猴和人类的数据，证实了相同的对立 Pr-Al 梯度在跨物种间普遍存在 。同样，Prof. Sestan团队证明，SEMA7A 和 PLXNC1 的互补表达模式从鸟类到灵长类都是保守的，这种感觉“岛屿”嵌套在联合皮层中的模式代表了一种古老的建筑基序 。这些发现共同确立了对立梯度框架是一个跨越至少 9000 万年大脑进化史的基本保守原则 。
与此同时，这条轴又表现出动态的发育完善过程 。刘赐融团队显示 Pr-Al 轴在从出生到成年的过程中逐渐锐化 。Prof. Sestan团队则揭示了 S-A-L 轴的产前起源：在胎儿发育期间，基因表达从额颞极化向功能性 S-A 轴转变 。当一级（FO）丘脑输入到达时，SEMA7A 集中在感觉区，而 PLXNC1 从额颞极扩张 。结合来看，Tsyporin 的研究捕捉了分子程序的产前诱导和竞争，而 刘赐融团队则捕捉了它们在产后巩固为成熟皮层架构的过程 。
丘脑不是配角
这两项研究共同将梯度原则扩展到了皮层下结构，揭示了一个统一的丘脑-皮层系统。
Prof. Sestan团队证明，SEMA7A 富集在接收外周感觉输入的初级 (FO) 丘脑核团中，而 PLXNC1 富集在高级 (HO) 核团中 。通过基因敲除实验，他们发现 FO 丘脑输入会积极诱导皮层中央感觉程序并排斥周边联合程序 。
刘赐融团队则报告了惊人的分子对应：皮层 Pr- 和 Al- 富集基因集在丘脑中形成强烈的反相关模式，且丘脑基因表达的主轴与皮层轴高度对齐 。他们强调了耦合强度的作用：灵长类中的丘脑-皮层分子对应比小鼠更紧密，这可能与丘脑轴突更早到达并与皮层祖细胞进行长时间互动有关 。
这让 Prof. Paxinos 看到一个更大的图景：皮层和丘脑不是各自独立组织起来的，而是在分子和连接层面共同遵循某种对应关系。
这一点对于理解灵长类大脑尤其重要。评论指出，狨猴中的丘脑-皮层分子对应比小鼠更紧密，可能与丘脑轴突更早到达皮层、并与皮层祖细胞发生更长时间相互作用有关。这种更强的分子耦合，可能帮助灵长类形成更精确的地形连接和更复杂的皮层组织。
研究还显示，背侧纹状体等皮层投射的重要接收区域，也反映出相似的反相关模式；而在与皮层连接较弱的结构中，这一模式减弱或消失。这提示，对立梯度并不是全脑到处都有的背景信号，而是皮层连接系统中一个更有针对性的组织原则。
Prof. Paxinos真正想强调什么
Prof. Paxinos 认为，这项工作的核心意义在于确立了对立梯度框架作为大脑皮层的一个基本组织原则 。
在传统视角下，皮层常被看作一系列脑区的集合：视觉区、听觉区、体感区、运动区、联合区、边缘相关区域。每个区域都有自己的边界和功能。而在对立梯度框架下，皮层是一个连续变化的系统 。脑区并不是先切好再拼接的，而是在感觉极和异皮层极之间的分子梯度中逐步涌现 。清晰的分子边界出现在对立梯度相交的地方，这为区域规范提供了机制基础 。
这也为理解默认模式网络和额极等高级脑区提供了新的角度。Dr. Paxinos 指出，梯度交叉区可能是多模态感觉流的汇聚枢纽，这或许有助于解释这些区域为什么参与抽象认知，也为什么在神经精神疾病中更容易受到影响[2]。
从进化和发育角度看，这一框架同样有启发性。只要调节丘脑核团的发育时序，或改变丘脑-皮层耦合强度，就可能改变感觉运动、联合与边缘系统之间的平衡。一个保守的组织原则，由此可以生成多样的大脑皮层形态。
从“多个脑区”到“一个皮层”
这正是《Two Gradients, One Cortex》最主要表达的观点：大脑皮层并不是由彼此割裂的区域拼成的地图，而是沿着一条统一轴线组织起来的连续结构。这条轴线连接了分子机制、发育过程、功能网络、进化轨迹和疾病易感性。它一端指向初级感觉系统，另一端指向古老的异皮层和边缘相关区域，而联合皮层则处在两股力量相遇的地方。
“两个梯度，一个皮层”。
这句话之所以有力量，是因为它把一个复杂的大脑问题，压缩成了一个清晰的组织图景。
参考文献
[1] Huang Z, Yang Q, Li S, Zhu X, Wang H, Lin J, et al. An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization. Science. 2026;392(6795):eaea2673. doi:10.1126/science.aea2673.
[2] Paxinos G, Kassem MS. Two Gradients, One Cortex. National Science Review. 2026; nwag235. doi:10.1093/nsr/nwag235.
[3] Tsyporin J, Zhang M, Qi C, Segal A, Finn T, Kim H, et al. Competing Programs Shape Cortical Sensorimotor-Association Axis Development. bioRxiv. 2025 Jun 27:2025.06.26.660775. doi:10.1101/2025.06.26.660775.
原文链接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwag235/8660086
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