2025年9月11日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊在线发表了题为“溶质载体家族38成员6的功能丧失变异与原发性震颤关联”（Loss-of-function variations in solute carrier family 38 member 6 are associated with essential tremor）的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘静宇课题研究组与中南大学湘雅医院唐北沙教授、华中科技大学同济医学院江漫教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军教授等团队共同完成。研究团队利用全外显子组测序在一个五代天津原发性震颤（Essential Tremor, ET）家系中发现溶质载体家族38成员6（SLC38A6）基因变异与特发性震颤关联，后在ET队列中利用全基因组测序进行验证，共鉴定出15种变异。通过构建Slc38a6全身及浦肯野细胞特异性敲除小鼠模型，揭示了SLC38A6基因编码的氨基酸转运体SNAT6功能异常启动小脑神经元尤其是浦肯野细胞铁死亡通路，从而诱发震颤的分子-细胞-行为级联机制，为ET的精准诊疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。

ET是最常见的运动障碍性疾病之一，在人群中的患病率约为1%，并随年龄增加而上升，65岁以上约为4.6%，95岁以上甚至超过20%。ET的主要临床特征是双上肢表现出4−12Hz的运动性震颤，导致患者无法完成精细动作，如书写困难、饮水或进食洒漏；失去自我照护能力，对患者的正常工作生活造成明显影响。由于ET具有明显的临床和遗传异质性且缺乏明确生物标志物，其主要病因仍不明确。目前临床诊断主要依赖临床表现，因此阻碍了ET的研究进展，深入研究ET的致病基因和机制，不仅有助于理解人类小脑-运动网络功能异常的本质，也为开发针对震颤及相关神经退行性疾病的靶向干预策略提供重要线索。

在本研究中，研究团队自2008年采集到一个五代ET大家系，对其进行遗传学分析，首次锁定SLC38A6基因变异与ET关联（图a和b）。随后，对ET队列（1412例）进行SLC38A6基因变异分析，鉴定出 15 种变异，其中 13 种错义变异、2 种剪接变异（图 c），总检出率约为 8.35%。为进一步验证SLC38A6基因变异功能，对最常见的三种SLC38A6变异（c.323A>T/p.Y108F, c.842T>C/p.M281T and c.952G>A/p.G318S），在HeLa细胞中开展功能研究，结果显示这些变异并不影响其编码氨基酸转运体SNAT6的表达和定位，但是明显损害精氨酸转运功能。近年来，Louis等团队通过神经影像和尸检病理发现ET患者小脑结构异常，涉及浦肯野细胞、篮状细胞和爬行纤维等。团队分别构建Slc38a6全身敲除及浦肯野细胞特异性敲除小鼠，两种模型均表现出震颤表型，同时还伴随小脑浦肯野细胞丢失、树突退化、轴突异常以及与爬行纤维间的突触连接异常和篮状细胞轴突异常增生等病理改变。进一步机制研究揭示，SNAT6 功能缺失可诱导小脑转录因子 ATF3 表达上调，从而激活铁死亡通路，引发浦肯野细胞线粒体功能障碍和神经电信号异常，最终导致细胞死亡并驱动震颤发生（图 d）。综上所述，该研究提出了SLC38A6是新的ET相关基因，并系统地研究了SLC38A6功能缺失导致ET的潜在致病机制，为ET的精准诊疗提供了实验依据。

图注：（a）五代原发性震颤大家系的家谱及家族成员的基因型。方块和圆圈分别代表男性和女性。实心和空心符号分别表示原发性震颤患者和无症状者，箭头表示该家系的先证者。（b）五代原发性震颤大家系中鉴定的两种SLC38A6变异的Sanger测序结果，箭头标示了变异位点。（c）在原发性震颤家系和散发患者的先证者中发现了15种SLC38A6变异。（d）SLC38A6变异导致精氨酸转运障碍，诱发小脑浦肯野等神经细胞铁死亡发生，导致小脑病理改变和神经功能异常。

该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘静宇研究员、中南大学湘雅医院唐北沙教授、华中科技大学同济医学院江漫教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军教授共同指导下完成。华中科技大学生命科学与技术学院博士生袁章淇、湘雅医院孙启英博士、瑞金医院罗君雨博士、脑智卓越中心张璐和瑞金医院博士生张亦弛为该论文的共同第一作者。华中科技大学张珞颖教授、郭安源教授、王涛教授、湘雅医院郭纪锋教授、延边大学杨康娟教授、澳门大学程爱芳教授和脑智卓越中心蒲慕明研究员为该研究提供了支持与指导，该研究得到了Neuroscience Bulletin杂志编辑李叶菲、脑智卓越中心分子细胞技术平台、实验动物平台、光学成像平台和电镜平台的大力支持，得到了国家自然科学基金委员会、中国博士后科学基金会和上海市科学技术委员会的经费资助。（文/图：刘静宇研究组）