中国科学院神经科学研究所
    神经发育与重编程研究组
研究方向

神经系统是动物体内最复杂的系统,它由多种多样的神经元组成神经网络来整合与传递信息。各种神经元的正常发育起始于胚胎发育过程中的神经发生(Neurogenesis)。神经发生过程中,可与DNA序列结合并调控基因表达的转录因子发挥了非常重要的作用。在不同类型神经细胞终末分化过程中,一些具有分子开关作用的转录因子的表达与否决定了神经前体细胞分化为何种细胞类型。我们之前的工作表明,小鼠中转录因子Tlx1与Tlx3 在决定脊髓背角谷氨酸能神经元命运中发挥了分子开关的作用:Tlx1与Tlx3双基因敲除小鼠中,谷氨酸能神经元无法正常生成,而原本应该产生谷氨酸能神经元的前体细胞转而生成另一种细胞类型 - GABA能神经元。同时,转录因子Tlx3还调控胚胎期交感神经节中乙酰胆碱能神经元的产生。

动物体中细胞的分化完成后,其分化状态一般可相当稳定地得以维持。核移植、细胞融合及转录因子过量表达的实验表明,已分化完全的体细胞的命运可以发生转变,即重编程。细胞重编程除了可得到诱导性多能干细胞(iPSC)细胞外,还可实现从一种已完全分化的细胞到另一种完全分化的细胞的转变,即转分化或直接重编程。在过去的几年里,我们发现转录因子 Ascl1 单个因子就可以把星形胶质细胞转分化为神经元。利用病毒转染的方式,在小鼠大脑的星形胶质细胞中过量表达转录因子Ascl1可高效地将星形胶质细胞直接在体转分化为神经元。这些转分化产生的神经元在脑内经历一个逐渐成熟的过程,并最终整合于已有的神经网络中。这一研究成果建立了一种在体转分化高效获得功能性神经元的新方法,为实现疾病脑或创伤脑中原位完成神经修复提供了一条潜在的重要途径。

研究的课题包括:

1.如何把非神经元细胞(包括星形胶质细胞、成纤维细胞等)转分化为特定类型的神经元,其中包括谷氨酸能神经元、GABA能神经元、运动神经元、乙酰胆碱能神经元、多巴胺能神经元、5-羟色胺(5-HT)能神经元、去甲肾上腺能神经元等。在利用转分化成功得到特定类型神经元的基础上,探讨转分化发生的分子机制。

2.探讨转分化得到的神经元是否具有与目标神经元类似的特性及功能。将检测转分化得到的神经元与内源神经元的联接及这些联接是否能行使一定的生理功能。

3. 在脊髓损伤、中风及脑外伤等神经损伤动物模型中,探讨是否可以把转分化得到的神经元用于损伤修复。这将为神经系统损伤的修复提供一种新的选择。

在以上几个方面的课题的开展过程中,将充分利用多种技术手段,包括转基因及基因敲除小鼠的制备与分析、病毒感染与注射、电生理记录、光遗传学、化学遗传学、CRISPR/Cas9技术、病毒介导的神经元间的联接示踪、单细胞测序等,探讨是否可以通过转分化得到能行使一定生理功能的神经元,进而用于神经系统损伤的修复。
 




程乐平 博士

研究组组长、研究员
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