中国科学院神经科学研究所
    感觉整合与行为研究组
研究方向

脑科学研究处于关键的历史拐点,正从聚焦于研究局部脑区推进到在全脑尺度上探索神经系统结构的设计原理和神经信息的处理机制。在基因-信号通路-神经元形态与功能-神经环路等多个层次上,脊椎动物的大脑结构与功能具有高度的保守性,因而我们可以通过研究结构上简单的脑来剖析人类大脑的基本工作原理。斑马鱼是目前唯一一个可以从全脑尺度上解读脑工作原理的模式脊椎动物,其大脑相对简单、且又具有相当的复杂度(共含约10万个神经细胞)。目前,在实验观察方法和数据分析手段上,从宏观(脑区分辨率)、介观(细胞分辨率)、亦或微观(突触分辨率)层面上,可实现在全脑水平上对斑马鱼大脑的结构和功能进行系统而全面的解析。

本实验室运用多学科交叉研究手段,通过在全脑尺度上对斑马鱼大脑功能的系统性研究,致力于阐明普适的大脑结构的设计原理和神经信息的处理机制。同时,通过我们对多种研究方法的具体需求,合作研发一系列多学科交叉创新技术(包括基因编辑、生物探针、高速功能成像、大数据处理等)。进而,通过合作,我们将脑结构和功能的基本原理应用于类脑智能。比如斑马鱼在捕食草履虫过程中,需要针对相对位置和场景的不断变换,连续做出合理的抉择,并发起恰当的运动;其神经原理(包括神经环路结构设计和神经信息处理)可应用于研发通用智能系统。因此,本实验以斑马鱼为模型开展的神经系统研究,是一个全脑尺度上、多层次、多学科的系统科学工程,旨在揭示大脑运作的基本原理,并推动脑科学与类脑智能的融合和发展。因此,小小斑马鱼,可以撬动脑智新兴学科的发展。

针对上述研究目标,我们以视觉系统为核心,在感觉输入到运动输出的各个阶段,研究感觉信息处理、多感觉整合、感觉-运动转换和相关行为发生的神经环路与突触机制。其次,由于神经调质系统的活动与情绪、注意和动机密切相关,并影响感觉输入到运动产生过程中每个环节的神经信息的处理。因此,我们进一步研究不同神经调质系统(包括多巴胺能、去甲肾上腺素能、五色胺能等)如何对感觉-运动信息处理产生不同的调节作用,并提出Bi-pathway brain function hypothesis,旨在勾勒出一个神经调质系统适应性地调节大脑功能和动物行为发生的基本理论。进而,绘制出全脑神经元活动的神经联接功能图谱、具有细胞分辨率的全脑神经联接结构图谱和具有突触分辨率的全脑神经联接结构图谱。最终目标是从全脑尺度上,在细胞和突触水平上揭示神经系统的结构设计原理,并阐明神经信息处理的普适规律。

大脑功能正常行使依赖于神经活动相关的脑代谢与脑血流之间精细的动态平衡。神经元、胶质细胞和血管组成的神经-血管功能单元,其正常发育和功能是保证大脑正常工作的基础。目前,大脑血管网络以及血脑屏障是如何形成的仍是一个未解之谜。本实验室另外一个研究方向是以斑马鱼为模型,运用分子和基因操作、活体成像、脑血管三维结构定量分析等手段,研究脑血管三维网络发育和血脑屏障形成的宏观规律与微观机制,并阐明脑血管与神经系统在发育和功能上的相互作用,尤其是神经活动对脑血管发育的调节。

近年来的主要研究成果包括:

1. 感觉-运动信息处理及其神经调节

1)发现突触传递长时程增强存在于视网膜中,为视觉经验引起的视网膜神经环路的形成提供了突触机制(Neuron 2012a)。该工作被 Faculty of 1000推荐,和成果6合并入选2012年度中国科学十大进展的30条候选进展。

2)发现视网膜自发活动波起源于双极细胞,而非经典认为的无长突细胞,并阐明了其形成的突触和分子机制(Nature Communications 2016),为视网膜波起源这个视觉领域中长期悬而未决的问题提供了一个明确的答案。

3)发现视觉中枢神经元和小胶质细胞间的相互作用,揭示了小胶质细胞对神经活动具有稳态调节功能(Developmental Cell 2012)。该工作被同期杂志和Faculty of 1000点评,被Neuron期刊于2013年底评选为该领域近几年最具影响力的工作之一(排名第一),被认为是揭开小胶质细胞生理功能的奠基性工作,被本领域近几年几乎所有的重要综述引用。

4)发现多巴胺能神经元和抑制性神经元组成的功能元件,控制视觉-运动转换和行为选择,揭示了视觉适应性行为产生的神经环路机制(Neuron 2016),该工作以亮度论文形式发表。

5)发现亮偏好行为的不对称性神经环路机制,揭示了左侧缰核在其中的关键作用(Neuron, 2017)。工作以亮点论文的形式发表,并配以Video Abstract重点推荐。

6)阐明视觉对听觉-运动通路功能和行为的跨模态调节的神经机制,发现丘脑多巴胺能神经元介导视-听整合的新功能(Neuron 2012b)。和成果1合并入选2012年度中国科学十大进展的30条候选进展。

2. 脑血管和血脑屏障发育及其神经调节

1)揭示脑血管网络的宏观发育规律及其机制,发现血流变化驱动血管修剪,简化脑血管三维网络结构,提高脑血流效率(PLoS Biology 2012)。工作被PLoS Biology、Nature和Faculty of 1000点评,被国际同行认为是近年来脑血管领域的一个重要突破。

2)揭示神经系统调节脑血管功能完整性的分子机制,发现神经元分泌的含有miR-132的外泌体被脑血管内皮细胞吸收后,通过调节血脑屏障相关蛋白的表达,从而动态影响脑血管的功能完整性,揭示了外泌体作为脑血管完整性的神经调节的一个新的载体(Cell Research 2017)。该工作被同期杂志亮点点评。

3)揭示TRPC1在血管发育中的重要作用(Circulation Research 2010),论文被 Faculty of 1000推荐。

3. 创新研究技术

除基础研究之外,我们还创建了多项国际领先的斑马鱼在体研究技术,包括全细胞电生理记录(Journal Physiology 2010;Neuron 2012a;Methods in Molecular Biology 2016)、清醒斑马鱼全脑所有神经元(10万个)活动检测和调控技术(In submission)、神经元多巴胺释放检测(Journal Neuroscience 2015)、内含子靶向的不影响内源基因的基因敲入(Cell Research 2015,专利申请号201510075155.6)和大片段DNA置换(In submission)、脑血管三维网络分析系统(PLoS Biology 2012, 软件号201210017912.0)等,部分方法已被国际同行广为采用,为相关领域发展起到了重要的推动作用。

本实验室具有高度的学科交叉特性,拥有一支多学科交叉的年轻研究团队;成员特长交叉互补,擅长的技术领域覆盖从遗传、分子细胞、电生理、在体成像、光遗传学、药理学、行为、电镜、大数据分析、纳米材料、光学等多个学科。同时,与国内外近十家实验室建立长期稳定的跨学科合作,合作范围涵盖生物探针、光学成像方法、纳米材料、大数据快速采集和处理、连续电镜成像和重构、神经环路结构和功能网络重构和模拟等领域。实验室长期以来形成了自由探索、鼓励创新的学术氛围。毕业的博士生和出站的博士后近八十人次获得多种国内外学术奖励,包括4人获吴瑞奖、3人代表中科院参加国际研究生论坛、6人获国际学术会议或学习班资助、10人在国际会议上做口头报告等。




杜久林 博士

研究组组长、高级研究员
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