中国科学院神经科学研究所
    突触蛋白的结构与功能研究组
研究方向

配体门控离子通道(Ligand-gated ion channels, LGICs,也叫离子型受体)是一类重要的膜整合突触蛋白。当细胞内或外的特定配体(ligand)与其结合,就能引起离子通道发生构象变化,使特定的离子通过进入细胞。在神经系统中,这些配体门控离子通道将化学信号转化为电反应,从而使信息从一个神经元传送到另一个神经元,对于快速突触传递发挥着核心作用。配体门控离子通道包括兴奋性(阳离子选择性)和抑制性(阴离子选择性)受体。这些离子通道的结构与功能异常,与抑郁症,帕金森病,精神分裂症及阿尔兹海默症等一系列神经系统疾病有密切关联。

近些年,几个关键配体门控离子通道的全长结构都在原子分辨率水平被解码报道,其中包括谷氨酸门控的NMDA受体(Lee et al, 2014)及AMPA受体(Sobolevsky et al, 2009),ATP门控的P2X受体(Kawate et al, 2009),甘氨酸门控的GlyR受体(Du et al, 2015)等。这些原子水平的结构解析加上越来越详细的功能研究,为我们探索配体门控离子通道超家族的构象动力学、变构调节、药理学和门控开放等机制提供了重要的理论基础。本研究组主要利用分子细胞生物学,电生理学,药理学,光遗传学及结构生物学等技术手段,来研究神经系统中最重要的几类配体门控离子通道,揭示离子通道与其他突触蛋白复合物在生理或病理状态下的的结构与功能。

自身免疫性脑炎的分子机制及病理生理学研究
        自身免疫性脑炎(Autoimmune Encephalitis)是一种由特异性抗体介导的自身免疫性中枢神经系统感染疾病,近年来在临床上受到越来越多的关注。研究表明,这些自身免疫性抗体能直接结合和改变突触离子通道的活性,包括NMDA受体,AMPA受体和GABAB受体等。但是,抗体与离子通道受体之间的结合位点,及如何使受体活性改变的分子机制,有待进一步解析。本研究组旨在紧密结合临床上关于自身免疫性脑炎的新发现,从结构水平解析自身免疫性抗体与受体蛋白的结合位点,从功能水平研究自身免疫性抗体使受体蛋白失活的作用机制,再采用神经药理学和动物模型来寻求治疗靶点和途径。

基于结构与计算生物学的神经药理学
        离子型谷氨酸受体因其在神经信号传递及突触可塑性中的重要作用,一直是神经生物学领域的研究热点及药物靶点。到目前为止,没有研制开发出非常有效的针对离子型谷氨酸受体特异性药物,主要原因是之前研究的候选分子多数是离子通道阻断剂或竞争性拮抗剂,具有缺少亚基特异性及明显副作用等缺点(Zhu and Paoletti, 2015)。本研究组拟在寻找亚基特异性的小分子化合物,特别是变构调节剂,能特异性地结合到受体的非竞争性激动剂结合位点,起到有效地增强或抑制脑区特异性通道亚型的活性。目标拟在于寻找针对离子型谷氨酸受体特异性的变构增强剂,用于治疗与受体通道功能减弱相关的自闭症,认识障碍,精神分裂症,抗NMDA受体脑炎等;及变构抑制剂,用于治疗与受体通道功能异常活跃相关的疼痛,阿尔兹海默症,帕金森症等神经系统疾病。

 




竺淑佳 博士

研究组组长、研究员
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